Glucophage - FDA che prescrive informazioni, effetti collaterali e usi

Nome generico: metformina cloridrato
Forma di dosaggio: compressa, rivestita con film; tablet, versione estesa

Revisionato medicamente il 1 maggio 2018

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ATTENZIONE: ACIDOSI LATTICA

I casi postmarketing di acidosi lattica associata a metformina hanno provocato morte, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti. L'insorgenza dell'acidosi lattica associata a metformina è spesso sottile, accompagnata solo da sintomi aspecifici come malessere, mialgia, difficoltà respiratoria, sonnolenza e dolore addominale. L'acidosi lattica associata a metformina è stata caratterizzata da livelli elevati di lattato nel sangue (> 5 mmol / Litro), acidosi da anione (senza evidenza di chetonuria o chetonemia), un aumento del rapporto lattato / piruvato; e livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL [vedere Avvertenze e precauzioni (5.1)].

I fattori di rischio per acidosi lattica associata a metformina comprendono compromissione della funzionalità renale, uso concomitante di alcuni farmaci (ad esempio inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato), età pari o superiore a 65 anni, studio radiologico con contrasto, chirurgia e altre procedure, stati ipossici (ad es. , insufficienza cardiaca congestizia acuta), assunzione eccessiva di alcool e insufficienza epatica.

Vengono fornite misure per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata a metformina in questi gruppi ad alto rischio [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3), (2.7), Controindicazioni (4), Avvertenze e Precauzioni (5.1)].

Se si sospetta acidosi lattica associata a metformina, interrompere immediatamente Glucophage o Glucophage XR e istituire misure di supporto generali in ambito ospedaliero. Si raccomanda l'emodialisi immediata [vedi Avvertenze e precauzioni (5.1)].

Indicazioni e utilizzo per Glucophage

Glucophage è indicato come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 10 anni con diabete mellito di tipo 2.
Glucophage XR è indicato come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Dosaggio e amministrazione del glucosio

Dosaggio per adulti

Glucophage

  • La dose iniziale raccomandata di Glucophage è di 500 mg per via orale due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno, somministrata durante i pasti.
  • Aumentare la dose in incrementi di 500 mg settimanali o 850 mg ogni 2 settimane sulla base del controllo glicemico e della tollerabilità, fino ad una dose massima di 2550 mg al giorno, somministrata in dosi suddivise.
  • Dosi superiori a 2000 mg possono essere meglio tollerate somministrate 3 volte al giorno durante i pasti.

Glucophage XR

  • Deglutisca le compresse XR Glucophage intere e non schiacciare, tagliare o masticare.
  • La dose iniziale raccomandata di Glucophage XR è di 500 mg per via orale una volta al giorno con il pasto serale.
  • Aumentare la dose in incrementi di 500 mg settimanali sulla base del controllo glicemico e della tollerabilità, fino ad un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto serale.
  • Se il controllo glicemico non viene raggiunto con Glucophage XR 2000 mg una volta al giorno, considerare una prova di Glucophage XR 1000 mg due volte al giorno. Se sono richieste dosi più elevate, passare a Glucophage a dosi totali giornaliere fino a 2550 mg somministrate in dosi giornaliere suddivise, come descritto sopra.
  • I pazienti che ricevono Glucophage possono essere passati a Glucophage XR una volta al giorno alla stessa dose giornaliera totale, fino a 2000 mg una volta al giorno.

Dosaggio pediatrico per Glucophage

  • La dose iniziale raccomandata di Glucophage per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni è di 500 mg per via orale due volte al giorno, somministrata durante i pasti.
  • Aumentare la dose in incrementi di 500 mg settimanali sulla base del controllo glicemico e della tollerabilità, fino ad un massimo di 2000 mg al giorno, somministrati in dosi divise due volte al giorno.

Raccomandazioni per l'uso in caso di compromissione renale

Valutare la funzionalità renale prima dell'inizio del Glucophage / Glucophage XR e periodicamente in seguito.

Glucophage / Glucophage XR è controindicato in pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml / minuto / 1,73 m2.

L'inizio di Glucophage / Glucophage XR in pazienti con eGFR tra 30 - 45 ml / minuto / 1,73 m2 non è raccomandato.

Nei pazienti che assumono Glucophage / Glucophage XR il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 ml / min / 1,73 m2, valutare il rischio di beneficio della terapia continuativa.

Interrompere Glucophage / Glucophage XR se l'eGFR del paziente scende successivamente al di sotto di 30 ml / minuto / 1,73 m2 [vedere Avvertenze e precauzioni (5.1)]

Interruzione per le procedure di imaging a contrasto iodato

Interrompere Glucophage / Glucophage XR al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m2; in pazienti con una storia di malattia del fegato, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato il contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare Glucophage / Glucophage XR se la funzione renale è stabile.

Forme di dosaggio e punti di forza

Glucophage è disponibile come:

  • Compresse: da 500 mg tondeggianti, di colore da bianco a biancastro, rivestite con film con impresso "BMS 6060" intorno alla periferia su un lato e "500" incise sul lato opposto dell'altro lato.
  • Compresse: 850 mg rotonde, di colore da bianco a biancastro, rivestite con film con impresso "BMS 6070" intorno alla periferia su un lato e "850" con impresso sul lato opposto dell'altro lato.
  • Compresse: 1000 mg bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film con "BMS 6071" incise su un lato e "1000" con impresso sul lato opposto e con una bisettrice su entrambi i lati.

Glucophage XR è disponibile come:

  • Compresse a rilascio prolungato: da 500 mg di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, biconvessa, con impresso "BMS 6063" su un lato e "500" inciso sul lato dell'altro lato.
  • Compresse a rilascio prolungato: 750 mg di colore rosso pallido e possono presentare un aspetto a chiazze, a forma di capsula, biconvesse, con impresso "BMS 6064" su un lato e "750" inciso sull'altro lato.

Controindicazioni

Glucophage e Glucophage XR sono controindicati nei pazienti con:

  • Ipersensibilità a metformina.
  • Acidosi metabolica acuta o cronica, compresa chetoacidosi diabetica, con o senza coma.

Avvertenze e precauzioni

Acidosi lattica

Ci sono stati casi postmarketing di acidosi lattica associata a metformina, inclusi casi fatali. Questi casi hanno avuto un esordio sottile e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgia, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza; tuttavia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi. L'acidosi lattica associata a metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol / L), acidosi da anione (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del rapporto lattato: piruvato; i livelli plasmatici di metformina erano generalmente> 5 mcg / mL. La metformina diminuisce l'assorbimento epatico di lattato aumentando i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se si sospetta acidosi lattica associata a metformina, è necessario istituire immediatamente misure di supporto generali in ambito ospedaliero, unitamente alla sospensione immediata di Glucophage / Glucophage XR. Nei pazienti trattati con Glucophage / Glucophage XR con una diagnosi o con forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda di ricorrere all'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (metformina cloridrato è dializzabile con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso portato all'inversione dei sintomi e al recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e, se si verificano questi sintomi, chiedere loro di interrompere Glucophage / Glucophage XR e segnalare questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei noti e possibili fattori di rischio dell'acidosi lattica associata a metformina, vengono fornite le raccomandazioni per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata a metformina:

  • Insufficienza renale - I casi di acidosi lattica associata a metformina postmarketing si sono verificati principalmente in pazienti con compromissione renale significativa.

Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata a metformina aumenta con la gravità della compromissione renale poiché la metformina è sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente comprendono [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1), Farmacologia clinica (12.3)]

  • Prima di iniziare Glucophage / Glucophage XR, ottenere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
  • Glucophage / Glucophage XR è controindicato in pazienti con eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m2 [vedere Controindicazioni (4)]
  • L'inizio di Glucophage / Glucophage XR non è raccomandato nei pazienti con eGFR tra 30-45 ml / min / 1,73 m2.
  • Ottenere un eGFR almeno una volta l'anno in tutti i pazienti che assumono Glucophage / Glucophage XR. Nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale (ad esempio, gli anziani), la funzionalità renale deve essere valutata con maggiore frequenza.
  • Nei pazienti che assumono Glucophage / Glucophage XR la cui eGFR scende al di sotto di 45 ml / min / 1,73 m2, valutare il beneficio e il rischio di continuare la terapia.
  • Interazioni farmacologiche - L'uso concomitante di Glucophage / Glucophage XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata a metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale, comportano cambiamenti emodinamici significativi, interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina. Considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.
  • Età pari o superiore a 65 anni - Il rischio di acidosi lattica associata a metformina aumenta con l'età del paziente poiché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere insufficienza epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
  • Studi radiologici con contrasto - La somministrazione di agenti di contrasto iodurati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato ad una riduzione acuta della funzionalità renale e dell'insorgenza di acidosi lattica. Stop Glucophage / Glucophage XR al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m2; in pazienti con una storia di insufficienza epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato il contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR dopo 48 ore dalla procedura di imaging e riavviare Glucophage / Glucophage XR se la funzione renale è stabile.
  • Chirurgia e altre procedure - La sospensione di cibo e liquidi durante interventi chirurgici o altre procedure può aumentare il rischio di deplezione di volume, ipotensione e insufficienza renale. Glucophage / Glucophage XR deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno ridotto l'assunzione di cibo e liquidi.
  • Stati ipossici - Diversi casi postmarketing di acidosi lattica associata a metformina si sono verificati nell'insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnati da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate a acidosi lattica e possono causare azotemia prenenale. Quando si verifica un evento del genere, interrompere Glucophage / Glucophage XR.
  • Eccessivo consumo di alcol - L'alcol potenzia l'effetto di metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti devono essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcool durante la somministrazione di Glucophage / Glucophage XR.
  • Insufficienza epatica - I pazienti con insufficienza epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata a metformina. Ciò potrebbe essere dovuto a una ridotta clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l'uso di Glucophage / Glucophage XR in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Carenza di vitamina B12

Negli studi clinici con Glucophage della durata di 29 settimane, è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco di B12, può essere associata ad anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della supplementazione di Glucophage o vitamina B12. Alcuni individui (quelli con vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio inadeguati) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli di vitamina B12 subnormali. Misurare i parametri ematologici su base annuale e la vitamina B12 a intervalli di 2 o 3 anni nei pazienti trattati con Glucophage / Glucophage XR e gestire eventuali anomalie [vedere Reazioni avverse (6.1)].

Ipoglicemia con uso concomitante di insulina e secretagoghi dell'insulina

Insulina e secretagoghi dell'insulina (ad es., Sulfonilurea) sono noti per causare ipoglicemia. Glucophage / Glucophage XR può aumentare il rischio di ipoglicemia quando combinato con insulina e / o un secretagogo di insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o secretagogo insulinico per minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usato in associazione con Glucophage / Glucophage XR [vedere Interazioni con i farmaci (7)].

Risultati macrovascolari

Non ci sono stati studi clinici che hanno dimostrato la prova di riduzione del rischio macrovascolare con Glucophage / Glucophage XR.

Reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono anche discusse altrove nell'etichettatura:

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le percentuali di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontate con quelle degli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Glucophage
In uno studio clinico statunitense su Glucophage in pazienti con diabete mellito di tipo 2, un totale di 141 pazienti ha ricevuto Glucophage fino a 2550 mg al giorno. Le reazioni avverse riportate in più del 5% dei pazienti trattati con Glucophage e che erano più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1: Reazioni avverse da uno studio clinico di Glucophaing che si verificano> 5% e più frequente del placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2
Glucophage
(N = 141)
Placebo
(N = 145)
Diarrea 53% 12%
Nausea 26% 8%
Flatulenza 12% 6%
Astenia 9% 6%
Indigestione 7% 4%
Disagio addominale 6% 5%
Mal di testa 6% 5%

La diarrea ha portato alla sospensione di Glucophage nel 6% dei pazienti. Inoltre, le seguenti reazioni avverse sono state riportate da ≥1% a ≤5% dei pazienti trattati con Glucophage e sono state più comunemente segnalate con Glucophage rispetto al placebo: feci anormali, ipoglicemia, mialgia, stordimento, dispnea, disordine delle unghie, rash, aumento della sudorazione, gusto disordine, dolore toracico, brividi, sindrome influenzale, vampate di calore, palpitazioni.
Negli studi clinici con Glucophage della durata di 29 settimane, è stata osservata una diminuzione dei livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti.
Pazienti pediatrici
Negli studi clinici con Glucophage in pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse era simile a quello osservato negli adulti.
Glucophage XR
Negli studi controllati con placebo, a 781 pazienti è stato somministrato Glucophage XR. Le reazioni avverse riportate in più del 5% dei pazienti con Glucophage XR e che erano più comuni nei pazienti trattati con Glucophage XR rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: Reazioni avverse da studi clinici di Glucophage XR che si verificano> 5% e più frequente del placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2
Glucophage XR
(N = 781)
Placebo
(N = 195)
Diarrea 10% 3%
Nausea 7% 2%

La diarrea ha portato alla sospensione di Glucophage XR nello 0,6% dei pazienti. Inoltre, le seguenti reazioni avverse sono state riportate in ≥1,0% a ≤5,0% dei pazienti con Glucophage XR e sono state più comunemente segnalate con Glucophage XR rispetto al placebo: dolore addominale, stitichezza, addome disteso, dispepsia / bruciore di stomaco, flatulenza, vertigini, mal di testa, tomaia infezione respiratoria, disturbi del gusto.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di metformina. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sono stati segnalati danni al fegato epatocellulari, colestatici, epatocellulari e misti con uso postmarketing di metformina.

Interazioni farmacologiche

La Tabella 3 presenta interazioni farmacologiche clinicamente significative con Glucophage / Glucophage XR.

Tabella 3: Interazioni farmacologiche clinicamente significative con Glucophage / Glucophage XR
Inibitori dell'anidrasi carbonica

Impatto clinico:

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica spesso causano una diminuzione del bicarbonato sierico e inducono gap non anionico, acidosi metabolica ipercloremica. L'uso concomitante di questi farmaci con Glucophage / Glucophage XR può aumentare il rischio di acidosi lattica.

Intervento:

Considerare il monitoraggio più frequente di questi pazienti.

Esempi:

Topiramato, zonisamide, acetazolamide o diclorphenamide.

Farmaci che riducono Glucophage / Glucophage XR Clearance

Impatto clinico:

L'uso concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell'eliminazione renale di metformina (ad es. Inibitori organici del trasportatore cationico-2 [OCT2] / multidrug e estrusione [MATE]) potrebbe aumentare l'esposizione sistemica a metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica [vedi Farmacologia Clinica (12.3)].

4.5
5
13
4
4
3
2
2
3
1
1