Cortisolo

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Questo articolo riguarda l'ormone naturale. Per il farmaco, vedi Hydrocortisone.
Da non confondere con il cortisone, un metabolita del cortisolo, con un nome, una genesi e una funzione simili.

Cortisolo
nomi
Nome IUPAC
11β, 17α, 21-Trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione
Identifiers
Numero CAS
  • 50-23-7
Modello 3D (JSmol)
  • Immagine interattiva
ChEBI
  • CHEBI: 17650
ChEMBL
  • ChEMBL389621
ChemSpider
  • 5551
drugbank
  • DB00741
InfoCard dell'ECHA 100.000.019
KEGG
  • D00088
PubChem CID
  • 5754
UNII
  • WI4X0X7BPJ
InChI
  • InChI = 1S / C21H30O5 / c1-19-7-5-13 (23) 9-12 (19) 3-4-14-15-6-8-21 (26,17 (25) 11-22) 20 ( 15,2) 10-16 (24) 18 (14) 19 / h9,14-16,18,22,24,26H, 3-8,10-11H2,1-2H3 / t14-, 15-, 16- , 18 +, 19-, 20-, 21- / M0 / S1
    Chiave: JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N
SORRISI
  • O = C4 \ C = C2 / [C @] ([C @ H] 1 [C @@ H] (O) C [C @@] 3 ([C @@] (O) (C (= O) CO) CC [C @ H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
Proprietà
Formula chimica
C21H30O5
Massa molare 362,460 g / mol
Eccetto dove diversamente indicato, i dati vengono forniti per materiali nel loro stato standard (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Riferimenti a Infobox

Il cortisolo è un ormone steroideo, nella classe degli ormoni glucocorticoidi. Se usato come farmaco, è noto come idrocortisone.

È prodotto negli esseri umani dalla zona fasciculata della corteccia surrenale all'interno della ghiandola surrenale.[1] Viene rilasciato in risposta a stress e bassa concentrazione di glucosio nel sangue. Funziona per aumentare la glicemia attraverso la gluconeogenesi, per sopprimere il sistema immunitario e per favorire il metabolismo di grassi, proteine ​​e carboidrati.[2] Riduce anche la formazione dell'osso.[3]

Effetti sulla salute

Risposta metabolica

Nello stato di digiuno iniziale, il cortisolo stimola la gluconeogenesi (la formazione di glucosio) e attiva le vie antistress e anti-infiammatorie. Il cortisolo svolge anche un ruolo importante, ma indiretto, nella glicogenolisi epatica e muscolare, nella scomposizione del glicogeno in glucosio-1-fosfato e glucosio. Questo viene fatto attraverso la sua influenza passiva sul glucagone. Inoltre, il cortisolo facilita l'attivazione della glicogeno fosforilasi, che è necessario per l'epinefrina per avere un effetto sulla glicogenolisi.[4][5]

Nello stato di tardo digiuno, la funzione del cortisolo cambia leggermente e aumenta la glicogenesi. Questa risposta consente al fegato di assumere glucosio non utilizzato dal tessuto periferico e trasformarlo in riserve di glicogeno epatico da utilizzare se il corpo si muove in stato di fame.

Livelli elevati di cortisolo, se prolungati, possono portare a proteolisi (rottura delle proteine) e a spreco muscolare.[6] Diversi studi hanno dimostrato che il cortisolo può avere un effetto lipolitico (promuovere la scissione del grasso). In alcune condizioni, tuttavia, il cortisolo può in qualche modo sopprimere la lipolisi.[7]

Risposta immunitaria

Il cortisolo previene il rilascio di sostanze nel corpo che causano l'infiammazione. È usato per trattare condizioni derivanti dall'iperattività della risposta anticorpale mediata da cellule B. Gli esempi includono malattie infiammatorie e reumatoidi, nonché allergie. L'idrocortisone a bassa potenza, disponibile come medicinale senza ricetta medica in alcuni paesi, è usato per trattare problemi cutanei come eruzioni cutanee ed eczemi.

Inibisce la produzione di interleuchina (IL) -12, interferone (IFN) -gamma, IFN-alfa e fattore di necrosi tumorale (TNF) -alfa da cellule presentanti l'antigene (APC) e T helper (Th) 1 cellule, ma upregula IL-4, IL-10 e IL-13 da cellule Th2. Ciò si traduce in uno spostamento verso una risposta immunitaria Th2 piuttosto che sull'immunosoppressione generale. Si ritiene che l'attivazione del sistema di stress (e conseguente aumento del cortisolo e dello spostamento del Th2) durante un'infezione sia un meccanismo protettivo che impedisce un'eccessiva attivazione della risposta infiammatoria.[8]

Il cortisolo può indebolire l'attività del sistema immunitario. Previene la proliferazione delle cellule T rendendo le cellule T produttrici di interleuchina-2 non responsive all'interleuchina-1 (IL-1) e incapaci di produrre il fattore di crescita delle cellule T (IL-2).[9] Il cortisolo ha anche un effetto di feedback negativo sull'interleuchina-1.[10]

Sebbene IL-1 sia utile nella lotta contro alcune malattie, i batteri endotossici hanno guadagnato un vantaggio costringendo l'ipotalamo ad aumentare i livelli di cortisolo (forzando la secrezione di ormone rilasciante la corticotropina, quindi antagonizzando IL-1). Le cellule soppressore non sono influenzate dal fattore modificante la risposta glucosteroidica,[11] pertanto, il punto di riferimento effettivo per le cellule immunitarie può essere persino superiore al punto di riferimento per i processi fisiologici (riflettendo la ridistribuzione dei leucociti ai linfonodi, al midollo osseo e alla pelle). La somministrazione rapida di corticosterone (l'agonista endogeno di tipo I e di tipo II) o RU28362 (uno specifico agonista del recettore di tipo II) agli animali adrenalectomizzati ha indotto cambiamenti nella distribuzione dei leucociti. Le cellule killer naturali sono influenzate dal cortisolo.[12]

Il cortisolo stimola molti enzimi di rame (spesso fino al 50% del loro potenziale totale), probabilmente per aumentare la disponibilità di rame a fini immunitari.[13]:337 Ciò include la lisilossidasi, un enzima che collega il collagene e l'elastina.[13]:334 Particolarmente prezioso per la risposta immunitaria è la stimolazione del cortisolo della superossido dismutasi,[14] poiché questo enzima di rame è quasi certamente usato dal corpo per permettere ai superossidi di avvelenare i batteri.

Altri effetti

Metabolismo

Glucosio

Il cortisolo contrasta l'insulina e contribuisce alla gluconeogenesi epatica iperglicemica[15] e inibisce l'uso periferico del glucosio (resistenza all'insulina)[15] diminuendo la traslocazione dei trasportatori di glucosio (soprattutto GLUT4) alla membrana cellulare.[16] Il cortisolo aumenta anche la sintesi del glicogeno (glicogenesi) nel fegato, immagazzinando il glucosio in forma facilmente accessibile.[17] L'effetto permissivo del cortisolo sull'azione dell'insulina nella glicogenesi epatica è osservato nella coltura degli epatociti in laboratorio, sebbene il meccanismo per questo non sia noto.

Osso e collagene

Il cortisolo riduce la formazione dell'osso,[3] favorendo lo sviluppo a lungo termine dell'osteoporosi (malattia ossea progressiva). Trasporta il potassio fuori dalle cellule in cambio di un uguale numero di ioni di sodio (vedi sopra).[18] Questo può scatenare l'iperkaliemia dello shock metabolico dalla chirurgia. Il cortisolo riduce anche l'assorbimento del calcio nell'intestino.[19]

Il collagene è un componente importante del tessuto connettivo. È vitale per il supporto strutturale e si trova nei muscoli, nei tendini e nelle articolazioni, così come in tutto il corpo. Il cortisolo regola la sintesi del collagene.[20]

Amminoacido

Il cortisolo aumenta gli amminoacidi liberi nel siero inibendo la formazione di collagene, diminuendo l'assorbimento di amminoacidi da parte dei muscoli e inibendo la sintesi proteica.[21] Il cortisolo (come otticortinolo) può inibire inversamente le cellule precursori delle IgA nell'intestino dei vitelli.[22] Il cortisolo inibisce anche le IgA nel siero, come fa IgM; tuttavia, non è dimostrato che inibisca le IgE.[23]

Guarigione delle ferite

Il cortisolo e la risposta allo stress hanno effetti deleteri sul sistema immunitario. Livelli elevati di stress percepito e aumenti del cortisolo sono stati trovati per allungare il tempo di guarigione della ferita in adulti maschi sani. Coloro che avevano i livelli più bassi di cortisolo al giorno dopo una biopsia del punzone di 4 mm avevano il tempo di guarigione più veloce.[24] Negli studenti di odontoiatria, le ferite causate da biopsie perforate richiedevano una media del 40% in più per guarire quando venivano eseguite tre giorni prima di un esame, a differenza delle biopsie eseguite sugli stessi studenti durante le vacanze estive.[25] Ciò è in linea con precedenti studi sugli animali che mostrano effetti dannosi simili sulla guarigione delle ferite, in particolare i rapporti principali che mostrano il rinculo delle tartarughe dal cortisolo.[26]

Equilibrio elettrolitico

Il cortisolo agisce come diuretico, aumentando la diuresi dell'acqua, la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale dai reni, nonché aumentando la ritenzione di sodio e l'escrezione di potassio. Aumenta anche l'assorbimento di sodio e acqua e l'escrezione di potassio nell'intestino.[27]

Sodio

Il cortisolo promuove l'assorbimento del sodio attraverso l'intestino tenue dei mammiferi.[28] La deplezione di sodio, tuttavia, non influenza i livelli di cortisolo[29] quindi il cortisolo non può essere usato per regolare il sodio sierico. Lo scopo originale del cortisolo potrebbe essere stato il trasporto di sodio. Questa ipotesi è supportata dal fatto che i pesci d'acqua dolce usano il cortisolo per stimolare il sodio verso l'interno, mentre i pesci d'acqua salata hanno un sistema a base di cortisolo per l'espulsione del sodio in eccesso.[30]

Potassio

Un carico di sodio aumenta l'intensa escrezione di potassio da parte del cortisolo. Il corticosterone è paragonabile al cortisolo in questo caso.[31] Per il potassio di uscire dalla cellula, il cortisolo muove un numero uguale di ioni di sodio nella cellula.[18] Questo dovrebbe rendere la regolazione del pH molto più semplice (a differenza della normale situazione di carenza di potassio, in cui due ioni di sodio si spostano per ogni tre ioni di potassio che si spostano più vicino all'effetto desossicortico).

Stomaco e reni

Il cortisolo stimola la secrezione acida-gastrica.[32] L'unico effetto diretto del cortisolo sull'escrezione di ioni idrogeno dei reni è di stimolare l'escrezione di ioni ammonio disattivando l'enzima della glutaminasi renale.[33]

Memoria

Il cortisolo agisce con l'adrenalina per creare ricordi di eventi emotivi a breve termine; questo è il meccanismo proposto per la memorizzazione delle memorie flash-bulb e può originarsi come un mezzo per ricordare cosa evitare in futuro.[34] Tuttavia, l'esposizione a lungo termine al cortisolo danneggia le cellule dell'ippocampo;[35] questo danno si traduce in un apprendimento compromesso. Inoltre, il cortisolo inibisce il recupero della memoria di informazioni già memorizzate.[36][37]

Sonno, stress e umore

I cicli diurni dei livelli di cortisolo si trovano negli esseri umani.[4] Nell'uomo, la quantità di cortisolo presente nel sangue subisce una variazione diurna; i picchi di livello al mattino presto (intorno alle 8 di mattina) raggiungono il livello più basso intorno a mezzanotte - 4 o 3 o 5 ore dopo l'inizio del sonno. Le informazioni sul ciclo luce / buio vengono trasmesse dalla retina ai nuclei soprachiasmatici associati nell'ipotalamo. Questo modello non è presente alla nascita; le stime di quando inizia variano da due settimane a nove mesi di età.[38]

Lo stress prolungato può portare a livelli elevati di cortisolo circolante, che può creare un carico allostatico.[39] Un carico allostatico può portare a varie modifiche fisiche nelle reti di regolamentazione del corpo.[40] Sono stati osservati modelli modificati dei livelli sierici di cortisolo in relazione a livelli anormali di ACTH, disturbi dell'umore quali disturbo depressivo maggiore, disturbi d'ansia, stress psicologico e fattori di stress fisiologico come ipoglicemia, malattia, febbre, trauma, chirurgia, paura, dolore, sforzo, o temperature estreme. I livelli di cortisolo possono anche differire per individui con autismo o sindrome di Asperger.[41] Inoltre, si osserva una variazione individuale significativa, sebbene una determinata persona tenda ad avere ritmi consistenti.

Effetti durante la gravidanza

Durante la gravidanza umana, l'aumento della produzione fetale di cortisolo tra le settimane 30 e 32 inizia la produzione di tensioattivo polmonare fetale per promuovere la maturazione dei polmoni. Negli agnelli fetali, i glucocorticoidi (principalmente cortisolo) aumentano dopo circa 130 giorni, con il tensioattivo polmonare che aumenta notevolmente, in risposta, entro il giorno 135 circa,[42] e sebbene il cortisolo fetale di agnello sia per lo più di origine materna durante i primi 122 giorni, l'88% o più è di origine fetale dal giorno 136 della gestazione.[43] Sebbene il timing dell'elevazione della concentrazione di cortisolo fetale negli ovini possa variare leggermente, è in media di circa 11,8 giorni prima dell'inizio del travaglio.[44] In diverse specie di bestiame (ad esempio bovini, ovini, caprini e suini), l'impennata del cortisolo fetale tardivo in gestazione innesca l'inizio del parto rimuovendo il blocco del progesterone della dilatazione cervicale e della contrazione miometriale. I meccanismi che producono questo effetto sul progesterone differiscono tra le specie. Nelle pecore, dove il progesterone sufficiente per mantenere la gravidanza è prodotto dalla placenta dopo circa 70 giorni di gestazione,[45][46] il picco di cortisolo fetale prepartum induce la conversione enzimatica placentare del progesterone in estrogeni. (L'elevato livello di estrogeni stimola la secrezione delle prostaglandine e lo sviluppo del recettore dell'ossitocina).

L'esposizione dei feti al cortisolo durante la gestazione può avere una varietà di esiti dello sviluppo, comprese alterazioni nei modelli di crescita prenatale e postnatale. Nelle uistitì, una specie di primati del Nuovo Mondo, le femmine gravide hanno livelli diversi di cortisolo durante la gestazione, sia all'interno che tra le femmine. I neonati nati da madri con alto livello di cortisolo gestazionale durante il primo trimestre di gravidanza avevano tassi di crescita più bassi negli indici di massa corporea rispetto ai bambini nati da madri con cortisolo a basso livello gestazionale (circa il 20% più basso). Tuttavia, i tassi di crescita postnatale in questi bambini con alto contenuto di cortisolo erano più rapidi dei bambini a basso contenuto di cortisolo in seguito nei periodi postnatali e il completo recupero nella crescita si era verificato entro 540 giorni di età. Questi risultati suggeriscono che l'esposizione gestazionale al cortisolo nei feti ha importanti effetti potenziali sulla programmazione fetale sia nella crescita pre- e postnatale nei primati.[47]

Sintesi e rilascio

Il cortisolo è prodotto nel corpo umano dalle ghiandole surrenali nella zona fasciculata,[1] il secondo di tre strati comprendente la corteccia surrenale. La corteccia forma la "corteccia" esterna di ciascuna ghiandola surrenale, situata in cima ai reni. Il rilascio di cortisolo è controllato dall'ipotalamo, una parte del cervello. La secrezione dell'ormone di rilascio della corticotropina da parte dell'ipotalamo[48] innesca le cellule nella vicina pituitaria anteriore per secernere un altro ormone, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), nel sistema vascolare, attraverso il quale il sangue lo trasporta nella corteccia surrenale. L'ACTH stimola la sintesi di cortisolo, glucocorticoidi, mineralcorticoidi e deidroepiandrosterone.

Livelli normali

I valori normali indicati nelle seguenti tabelle riguardano gli esseri umani (i livelli normali variano tra le specie).I livelli misurati di cortisolo, e quindi gli intervalli di riferimento, dipendono dal metodo analitico utilizzato e da fattori come età e sesso. Pertanto, i risultati dei test devono essere sempre interpretati utilizzando il range di riferimento del laboratorio che ha prodotto il risultato.

Intervalli di riferimento per il contenuto di plasma sanguigno di cortisolo libero
Tempo Limite inferiore Limite superiore Unità
09:00 140[49] 700[49] nmol / L
5[50] 25[50] mg / dL
Mezzanotte 80[49] 350[49] nmol / l
2.9[50] 13[50] ug / dl

Usando il peso molecolare di 362,460 g / mole, il fattore di conversione da μg / dl a nmol / l è approssimativamente 27,6; quindi, 10 ug / dl è circa 276 nmol / l.

Intervalli di riferimento per l'analisi delle urine del cortisolo libero
Limite inferiore Limite superiore Unità
28[51] o 30[52] 280[51] o 490[52] nmol / 24h
10[53] o 11[54] 100[53] o 176[54] μg / 24 h

Disturbi della produzione di cortisolo

  • Sindrome di Cushing o ipercortisolismo: livelli eccessivi di cortisolo nel sangue
  • Ipocortisolismo: livelli insufficienti di cortisolo nel sangue

Disturbi della produzione di cortisolo e alcune condizioni conseguenti sono:

  • Ipercortisolismo primario (sindrome di Cushing)
  • Ipocortisolismo primario (morbo di Addison, sindrome di Nelson)
    • Ipercortisolismo secondario (tumore pituitario con conseguente malattia di Cushing,[55][56]la sindrome di pseudo-Cushing)
    • Ipocortisolismo secondario (tumore pituitario, sindrome di Sheehan)

Regolamento

Il controllo principale del cortisolo è il peptide della ghiandola pituitaria, ACTH, che probabilmente controlla il cortisolo controllando il movimento del calcio nelle cellule bersaglio che secernono il cortisolo.[57] L'ACTH è a sua volta controllato dall'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) del peptide ipotalamico, che è sotto controllo nervoso. Il CRH agisce sinergicamente con l'arginina vasopressina, l'angiotensina II e l'epinefrina.[58] (Nei suini, che non producono l'arginina vasopressina, la lisina vasopressina agisce in sinergia con il CRH.[59])

Quando i macrofagi attivati ​​iniziano a secernere IL-1, che in sinergia con CRH aumenta l'ACTH,[10] Le cellule T secernono anche il fattore di modifica della risposta dei glucosteroidi (GRMF), così come IL-1; entrambi aumentano la quantità di cortisolo necessaria per inibire quasi tutte le cellule immunitarie.[11] Le cellule immunitarie assumono quindi la propria regolazione, ma con un più alto livello di riferimento di cortisolo. L'aumento di cortisolo nei vitelli diarroici è tuttavia minimo rispetto ai vitelli sani e cade nel tempo.[60] Le cellule non perdono tutto il loro override di lotta o fuga a causa del sinergismo di interleuchina-1 con CRH. Il cortisolo ha anche un effetto di feedback negativo sull'interleuchina-1[10]- particolarmente utile per trattare malattie che costringono l'ipotalamo a secernere troppa CRH, come quelle causate da batteri endotossici. Le cellule immunitarie soppressore non sono influenzate dal GRMF,[11] quindi il set point effettivo delle cellule immunitarie potrebbe essere persino più alto del setpoint per i processi fisiologici. GRMF colpisce principalmente il fegato (piuttosto che i reni) per alcuni processi fisiologici.[61]

Mezzi ad alto contenuto di potassio (che stimolano la secrezione di aldosterone in vitro) stimola anche la secrezione di cortisolo dalla zona fasciculata delle ghiandole surrenali canine[62][63] - a differenza del corticosterone, sul quale il potassio non ha alcun effetto.[64]

Il carico di potassio aumenta anche l'ACTH e il cortisolo nell'uomo.[65] Questo è probabilmente il motivo per cui la carenza di potassio causa il declino del cortisolo (come detto) e provoca una diminuzione della conversione dell'11-desossicortisolo in cortisolo.[66] Questo può anche avere un ruolo nel dolore reumatoide-artrite; il potassio cellulare è sempre basso in RA.[67]

La presenza di acido ascorbico, in particolare in dosi elevate, ha anche dimostrato di mediare la risposta allo stress psicologico e di accelerare la diminuzione dei livelli di cortisolo circolante nel corpo dopo lo stress. Ciò può essere evidenziato attraverso una diminuzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica e una diminuzione del livello di cortisolo salivare dopo il trattamento con acido ascorbico.[68]

Fattori che riducono i livelli di cortisolo

  • L'integrazione di magnesio diminuisce i livelli sierici di cortisolo dopo l'esercizio aerobico,[69][70] ma non dopo l'allenamento di resistenza.[71]
  • Gli acidi grassi omega-3 hanno un effetto dose-dipendente[72] in lieve riduzione del rilascio di cortisolo influenzato dallo stress mentale,[73] sopprimendo la sintesi di interleuchina-1 e -6 e migliorando la sintesi di interleuchina-2; il primo promuove una maggiore liberazione di CRH. Gli acidi grassi Omega-6, tuttavia, hanno un effetto inverso sulla sintesi dell'interleuchina.[74]
  • La musicoterapia può ridurre i livelli di cortisolo in determinate situazioni.[75]
  • La massoterapia può ridurre il cortisolo.[76]
  • Ridere e l'esperienza dell'umorismo possono abbassare i livelli di cortisolo.[77]
  • La fosfatidilserina a base di soia interagisce con il cortisolo; la dose corretta, tuttavia, non è chiara.[78][79][80][81]
  • È stato dimostrato che la danza regolare porta a significative riduzioni delle concentrazioni di cortisolo salivare.[82]
  • Withania somnifera estratto di radice (ashwagandha)[83]
  • È stato dimostrato che il trattamento ad alto dosaggio con acido ascorbico (vitamina C) diminuisce i livelli circolanti di cortisolo durante e poco dopo il periodo di trattamento.[68]

Fattori che aumentano i livelli di cortisolo

  • Le infezioni virali aumentano i livelli di cortisolo attraverso l'attivazione dell'asse HPA da parte delle citochine.[84]
  • La caffeina può aumentare i livelli di cortisolo.[85]
  • Privazione del sonno[86]
  • Intenso (alto VO2 max) o prolungato esercizio aerobico aumenta transitoriamente i livelli di cortisolo per aumentare la gluconeogenesi e mantenere la glicemia;[87] tuttavia, il cortisolo si riduce ai livelli normali dopo aver mangiato (cioè ripristinando un bilancio energetico neutro)[88]
  • La variazione Val / Val del BDNF gene negli uomini e la variazione Val / Met nelle donne sono associate ad un aumento del cortisolo salivare in una situazione stressante.[89]
4.1
5
15
4
5
3
1
2
1
1
0